Science:研究发现众所周知的酶还可以对膜蛋白进行质量控制
(信号肽酶复合物识别突变膜蛋白的假设模型。疾病相关的Cx32突变体在模型中与信号肽酶复合物的SPCS1亚基相互作用。)
来自科隆,海德堡和慕尼黑的跨学科科学家团队发现了一种众所周知的酶的新功能。内质网中的信号肽酶复合物切割有缺陷的膜蛋白以启动其降解。
在我们的细胞中,内质网负责产生和控制从细胞分泌的蛋白质。信号肽酶复合物切割这些多肽链以去除允许蛋白质首先到达内质网的信号肽,使得成熟蛋白质可以实现其特定功能。
慕尼黑工业大学(TUM)细胞蛋白质生物化学教授马蒂亚斯·费格(Matthias Feige)和科隆大学生物化学教授马里乌斯·伦伯格(Marius Lemberg)领导的一个研究团队发现,信号肽酶复合物在细胞生物学的另一个关键过程中具有迄今未知的功能:膜蛋白的质量控制。他们的发现现已发表在《科学》杂志上。
The human signal peptidase complex acts as a quality control enzyme for membrane proteins, Science (2022). DOI:10.1126/science.abo5672
每个细胞都被保护细胞内部的脂质双层所包围,但也需要调节分子和信号穿过该绝缘层的运输,以实现过多的细胞功能。膜蛋白被整合到这个脂质双层中并执行这些功能。它们是细胞生存所必需的,也是最重要的药物靶点。
为了发挥正常功能,膜蛋白需要在原子水平上采用明确的三维结构。这一过程的失败会导致蛋白质缺陷,进而引发多种疾病,包括癌症以及代谢和神经退行性疾病。
该团队探索了我们神经系统中几种与疾病相关的膜蛋白,以便更好地了解我们的细胞如何避免那些有缺陷的蛋白损害它们并导致疾病。在他们的研究过程中,他们观察到蛋白酶(一种切割其他蛋白质的酶)会引发有缺陷的突变蛋白质的降解。这种降解对于维持细胞功能至关重要。但是,他们无法确定所涉及的蛋白酶。Feige说:“所有已知的候选药物和常用抑制剂都不能帮助我们寻找潜在的分子机制。”
这一突破是在研究人员确定了信号肽酶复合物的潜在切割位点后取得的。根据既定的教科书,信号肽酶复合物在分泌蛋白的成熟过程中切割掉信号肽,Lemberg补充说,大多数人认为这是它的唯一功能。然而,研究人员将信号肽酶复合物确定为他们正在寻找的蛋白酶。揭示了其在膜蛋白质量控制中的重要作用。
随后,跨学科的研究小组确定了几个额外的蛋白质被切割,以及这种意想不到的功能如何可能受到信号肽酶亚基SPCS1的调节。”由于这个因素对于最初描述的蛋白质成熟过程中的作用不是必不可少的,我们意识到我们正在处理一个以前未被认识的功能,“Feige解释说。
Lemberg补充说:“有趣的是,SPCS1是阿尔茨海默氏病患者所有大脑区域中仅有的三个被下调的基因之一,这表明我们的发现可能对我们对人类生物学和年龄相关疾病的理解具有重要意义。
在阿尔茨海默病中,有缺陷的蛋白质积累,这被认为会损害神经元功能。Feige总结说:“我们的发现将帮助我们更好地了解细胞如何控制其蛋白质的分子形状,并为将来的许多研究奠定基础。”
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